adiponektin_endokrinologi

ADIPONEKTIN

A.  Pengertian Adiponektin

Adiponektin (disebut juga ACRP30, AdipoQ, apM1, dan GBP28) adalah suatu peptida hormon dengan 247-asam amino dengan struktur kolagen VIII, X dan kom-plemen C1q. Protein ini dapat diidentifikasi kedalam tiga kelompok melalui pendekatan yang berbeda, dikenal sebagai gelatin-binding pro-tein (GBP28), adipocyte complement-related protein 30 kDa (Acrp30) atau AdipoQ pada tikus.

Sirkulasi adiponektin dalam darah berupa low molecular weight (LMW) dan high molecular weight (HMW), full length protein dan glo-bular C terminal domain. Penelitian baru-baru ini menunjukkan bahwa adiponektin HMW berpartisipasi aktif dalam perbaikan sensitivitas insulin dalam metabolisme lipid dan glukosa, sebagai globular domain adiponektin terlibat dalam stimulasi oksidasi asam lemak bebas otot skelet. Mutasi residu glisin yang jarang dalam collagenous domain gen adiponektin dan kekurangan sekresi adiponektin HMW berhubungan dengan risiko mengalami diabetes melitus tipe 2 (Meiliana A dkk, 2006)

B.  Penyebab penurunan kadar Adiponektin terhadap penderita Diabetes melitus tipe 2

Pada penderita diabetes melitus tipe 2 terjadi penurunan kadar adiponektin yang bermakna dalam plasma. Meskipun kadar adiponektin dalam plasma berkorelasi negatif dengan Indeks Massa Tubuh (IMT). Penderita diabetes memiliki kadar adiponektin plasma yang lebih rendah dibandingkan dengan non diabetes, terlepas adanya faktor IMT. Insulin mengatur pengeluaran berbagai macam protein dari jaringan adiposa. Peningkatan insulin plasma pada penderita diabetes ini bertanggung jawab terhadap penurunan konsentrasi adiponektin plasma. Resistensi insulin kronik pada penderita dia-betes melitus tipe 2 bisa berkaitan dengan penurunan adiponektin dalam plasma. Produksi TNF α yang berlebihan oleh jaringan adi-posa menyebabkan terjadinya resistensi insulin. Penurunan kadar adiponektin plasma berperan kausatif terhadap perkembangan re-sistensi insulin.

Pada penelitian sebelumnya kadar adiponektin plasma ditemukan lebih rendah pada penderita diabetes dengan penyakit arteri koroner. Penelitian ini menunjukkan bahwa adiponektin memiliki sifat anti-aterogenik yang memegang peranan pada perkembangan kerusakan vaskular aterosklerotik. Hipertrigliseridemia merupakan ciri klinis utama dari sindrom resistensi insulin dan seringkali disertai peningkatan kadar Plasminogen Activator Inhibition 1 (PAI-1) plasma. Hipertrigliseridemia merupakan bagian pada proses perkembangan aterosklerosis ber-sama-sama dengan disregulasi protein yang berasal dari adiposit seperti peningkatan PAI-1 dan hipoadiponektinemia. Peningkatan kadar adiponektin berkaitan dengan kontrol glikemik dan profil lipid yang baik serta mengurangi inflamasi pada penderita diabetes. (Hikmat Permana 2006)

C.   Hubungan mekanisme terjadinya  Adiponektin dengan Resistensi Insulin

Kadar adiponektin berhubungan negatif dengan indeks massa tubuh. Hubungan negatif ini lebih kuat pada adiposit visceral diban-dingkan adiposit subkutan. Mekanisme ini mungkin berhubungan dengan sekresi TNFα jaringan adiposa visceral yang berlebihan yang menghambat aktivitas adiponektin dan menyebabkan berkurang-nya produksi adiponektin. Kadar adiponektin yang rendah juga terjadi pada penderita dengan resistensi insulin, toleransi glukosa terganggu, diabetes melitus tipe 2, hipertensi dan dislipidemia. Pen- derita diabetes dengan makroangiopati memiliki kadar adiponektin yang rendah dan ditemukan lebih rendah pada populasi Pima Indi-ans dengan prevalensi obesitas dan diabetes melitus tipe 2. Kadar adiponektin yang rendah juga berhubungan dengan penyakit jan-tung koroner dan infark miokard (Soebagijo Adi S 2007).

Penelitian pada binatang roden menghasilkan hipotesis bahwa adiponektin memiliki fungsi sebagai insulin sensitizer dengan me-nurunkan glukosa hepar dan memiliki peranan pada pengaturan homeostasis glukosa. Data ini didukung oleh penelitian pada manu-sia bahwa kadar adiponektin berhubungan dengan penekanan produksi glukosa. Hipoadiponektinemia berhubungan dengan re-sistensi insulin seperti yang telah terbukti pada diabetes gestasional, lipodistropi diabetes dan pada diabetes melitus tipe 2. Kadar adi-ponektin yang rendah ditemukan pada orang obesitas. Temuan ini menunjukkan bahwa hipoadiponektinemia menimbulkan perubahan pada regulasi homeostasis glukosa dan penurunan sensitivitas insulin pada penderita diabetes (Asrizal asril, 2011)

D.  Patofiologi Adiponektin yang menyebabkan resistensi pada hormon insulin.

Insulin merupakan hormon yang berperan pada metabolisme karbohidrat, lemak dan protein. Insulin meningkatkan transpor glukosa dari darah ke dalam sel target di jaringan perifer (otot,otak, jaringan lemak, hati, dan lain-lain) melalui transporter glukosa (GLUT-4). Insulin juga berperan dalam penghambatan lipolisis pada jaringan lemak dan mengurangi kadar asam lemak bebas dalam plasma. Resistensi insulin merupakan suatu kondisi yang berhubungan dengan kegagalan organ target yang secara normal merespon aktivitas hormon insulin. Mekanisme terjadinya resistensi insulin dapat diterangkan oleh beberapa jalur. Yang pertama adalah induksi resistensi insulin karena faktor inflamasi. Hubungan antara inflamasi dan resistensi insulin pertama kali dicetuskan oleh Hotamisligil et al pada tahun 1993 yang menyatakan bahwa sitokin proinflamatorik TNF-α (Tumor Necrosis Factor-α) dapat menginduksi resistensi insulin. Akumulasi jaringan lemak pada obesitas akan meningkatan produksi berbagai macam sitokin seperti TNF-α, IL-6 (Interleukin-6), resistin, leptin, adiponectin, MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Protein-1), PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1), dan angiotensinogen yang bertanggungjawab pada kondisi inflamatorik subakut pada obesitas. Pengikatan molekul sitokin ini pada reseptor spesifik akan mengaktifkan jalur JNK (Janus Kinase) dan IKKβ dan selanjutnya akan mengatifkan faktor trankripsi Nuclear Factor κβ (NF-κβ). Translokasi NF-κβ ke dalam nucleus akan meninduksi transkripsi berbagai macam mediator inflamatorik yang dapat mengarah pada keadaan resistensi insulin3

Jalur JNK dan IKKβ/NF-κβ juga dapat diaktivasi oleh ikatan dari pattern recognition receptor (PRR) pada permukaan membran dengan substansi dari luar sel. PRR pada membrane sel ini antara lain adalah TLRs (Toll-Like Receptor) dan Receptor for advanced glycation end products (RAGE). Ligan untuk TLRs adalah produk dari mikroba seperti Lipopolisakarida. RAGE akan berikatan dengan endogenous advanced glycation end products (AGEs)8. AGEs ini merupakan subtansi nonenzymatic yang merupakan produk dari metabolism glukosa dan protein dengan laju turnover yang lambat. Resistensi insulin juga dapat diinduksi oleh faktor yang berasal dari dalam sel. Stres intraseluler seperti Reactive Oxygen Species (ROS) atau Reactive Nitrogen Species (RNS), stres pada retikulum endoplasmikum, ceramide, and beragam isoform dari PKC (Protein Kinase C). Beragam faktor intrasel ini akan mengaktifkan jalur JNK dan IKKβ/NF-κβ dan lebih lanjut dapat menginduksi resistensi insulin pada sel Target (Dewa gde agung, 2001).

E.  Pengendalian Adiponektin terhadap Peningkatan Sensitivitas Insulin

Terdapat perbaikan resistensi insulin setelah pemberian adiponektin. Hal ini ditunjukkan dengan dengan hambatan formasi plak aorta pada tikus yang mengalami defisiensi apolipoprotein E sete-lah 2 minggu pemberian injeksi adiponektin. Adiponektin adalah mediator terjadinya resistensi insulin dan aterosklerosis.Mekanisme adiponektin memperbaiki sensitivitas insulin sangatlah kompleks. Data penelitian menunjukkan, pada binatang penurunan resistensi insulin oleh adiponektin disebab-kan asam lemak bebas dan perubahan kandungan trigliserida otot. Tikus yang mendapat injeksi adiponektin menghasilkan penurunan kadar asam lemak bebas melalui peningkatan oksidasi asam lemak bebas dalam sel otot. Adiponektin juga menurunkan kadar trigliserida hati dan otot melalui peningkatan ekspresi gen peroxisome proliferator activated receptor (PPAR) γ dan γ. Peningkatan kadar trigliserida mempengaruhi aktivasi stimulasi insulin terhadap phosphatidylinositol 3 kinase dan translokasi glucosa transporter protein 4 (GLUT 4) dan ambilan glukosa, yang menyebabkan terjadinya resistensi insulin, sehingga terjadi penurunan kadar asam lemak bebas dan trigli-serida jaringan. Dalam hal ini adiponektin akan memperbaiki sensitivitas insulin. Adiponektin juga meningkatkan stimulasi molekul tyrosine phosphorylation of signaling, reseptor insulin, insulin receptor substrate 1 dan aktin otot skelet.

Adiposit merupakan organ endokrin yang aktif mensekresi asam lemak bebas dan menghasilkan sitokin dan hormon di-antaranya TNFα, interleukin, plasminogen activator inhibitor type 1, leptin, adiponektin dan resistin. Adiposit memegang peranan penting dalam pengaturan nafsu makan, pelepasan energi, resistensi insulin dan proses aterogenik. Adiponektin bersifat se-bagai insulin sensitizing dan antiaterogenik ( Oly R, 2014)

F.     Pencegahan penyakit DM tipe 2

Pencegahan DM tipe 2 pada orang-orang yang berisiko pada prinsipnya adalah dengan mengubah gaya hidup yang meliputi olah raga, penurunan berat badan, dan pengaturan pola makan. Berdasarkan analisis terhadap sekelompok orang dengan perubahan gaya hidup intensif, pencegahan diabetes paling berhubungan dengan penurunan berat badan. Menurut penelitian, penurunan berat badan 5-10% dapat mencegah atau memperlambat munculnya DM tipe 2. Dianjurkan pula melakukan pola makan yang sehat, yakni terdiri dari karbohidrat kompleks, mengandung sedikit lemak jenuh dan tinggi serat larut. Asupan kalori ditujukan untuk mencapai berat badan ideal.

Akitivitas fisik harus ditingkatkan dengan berolah raga rutin, minimal 150 menit perminggu, dibagi 3-4 kali seminggu. Olah raga dapat memperbaiki resistensi insulin yang terjadi pada pasien prediabetes, meningkatkan kadar HDL (kolesterol baik), dan membantu mencapai berat badan ideal. Selain olah raga, dianjurkan juga lebih aktif saat beraktivitas sehari-hari, misalnya dengan memilih menggunakan tangga dari pada elevator, berjalan kaki ke pasar daripada menggunakan mobil, dll.

Merokok, walaupun tidak secara langsung menimbulkan intoleransi glukosa, dapat memperberat komplikasi kardiovaskular dari intoleransi glukosa dan DM tipe 2. Oleh karena itu, pasien juga dianjurkan berhenti merokok  (Meiliana A, 2006).

G.    Pengobatan penyakit DM tipe 2 yang di pengaruhi oleh adinopektin

Keseimbangan kadar gula darah pada diabetes terkadang tidak bisa terjaga dengan baik hanya melalui penerapan pola makan sehat dan olahraga teratur. Anda juga mungkin membutuhkan obat-obatan untuk menanganinya

Ada beberapa jenis obat (biasanya dalam bentuk tablet) yang dapat digunakan untuk diabetes tipe 2. Anda juga mungkin diberikan kombinasi dari dua jenis obat atau lebih untuk mengendalikan kadar gula darah misalnya berupa :

1.    Metformin untuk mengurangi kadar gula darah

2.      Sulfonilurea untuk meningkatkan produksi insulin dalam pankreas

3.      Pioglitazone sebagai pemicu insulin

4.      Gliptin (penghambat DPP-4 ) sebagai pencegah pemecahan GLP-1

5.      Penghambat SGLT-2 yang berdampak pada urine

6.      Agonis GLP-1 sebagai pemicu insulin tanpa risiko hipoglikemia

7.      Acarbose untuk memperlambat pencernaan karbohidrat

8.      Nateglinide dan repaglinide untuk melepas insulin ke aliran darah dan

9.      terapi Insulin Sebagai Pendamping Obat-obatan Lain (Antineades 2008)

H.  Mekanisme Kerja Adiponektin

Terhadap Metabolisme Lemak dan Karbohidrat

Di samping memiliki pengaruh terhadap metabolisme glukosa dan sensitivitas insulin, adiponektin dapat memodulasi kadar lipid dalam plasma. Penelitian sebelumnya melaporkan bahwa adanya korelasi negatif antara adiponektin dengan trigliserida dan small dense LDL (sdLDL) dan memiliki korelasi positif dengan kolesterol HDL (HDL-C). Adiponektin juga mengatur metabo-lisme lipoprotein kaya trigliserida. Adiponektin meningkatkan oksidasi asam lemak dalam sirkulasi dan di otot skelet melalui aktivasi AMP kinase, sehingga pada kadar adiponektin yang ren-dah akan terjadi akumulasi trigliserida.

Adiponektin globular dan adiponektin yang utuh akan men-stimulasi fosforilasi dan aktivasi AMPK di otot skelet, sementara adiponektin yang utuh melakukannya di hati. Selain mengakti-vasi AMPK, adiponektin menstimulasi fosforilasi Acetyl Coenzyme Carboxylase (ACC), pembakaran asam lemak, ambilan glukosa, produksi laktat di miosit dan juga menstimulasi fosforilasi ACC serta menyebabkan reduksi molekul-molekul yang terlibat dalam proses glukoneogenesis di hati. Stimulasi pemakaian glukosa dan pembakaran asam lemak oleh adiponektin terjadi melalui aktivasi AMPK.

Domain globular adiponektin akan meningkatkan oksidasi asam lemak di otot dan transpor glukosa melalui aktivasi AMPK dan inhibisi ACC. Proses aktivasi AMPK ini juga ikut terlibat dalam proses ambilan glukosa yang distimulasi oleh domain glo-bular adiponektin pada adiposit primer pada tikus percobaan.

Pengaruh adiponektin pada metabolisme trigliserida adalah dengan melibatkan perubahan intrinsik pada metabolisme lemak di otot skelet dan berpengaruh terhadap aktivitas lipoprotein lipase di otot skelet dan adiposit. Adiponektin dapat menurunkan akumu-lasi trigliserida di otot skelet dengan meningkatkan oksidasi asam lemak melalui aktivasi acetyl coA oxidase, Carnitine Palmytoyl Trans-ferase-1 (CPT-1) dan AMP kinase. Adiponektin juga dapat mensti-mulasi Lipoprotein Lipase (LPL), yang merupakan enzim lipolitik yang dapat mengkatabolis VLDL melalui peningkatan ekspresi Peroxisome Proliferators Activator Receptor γ (PPARγ) di hati dan adiposit. Pada tingkat hepatik, adiponektin dapat menurunkan suplai Non Esterified Fatty Acid (NEFA) ke hati pada proses gluko-neogenesis, sehingga terjadi penurunan sintesis trigliserida. Kadar adiponektin yang rendah dan dislipidemia pada penderita diabetes melitus tipe 2 berhubungan dengan kadar LPL.Efek adiponektin berpengaruh terhadap pengaturan aktivi-tas lipase hepatik pada penderita diabetes melitus tipe. Efek adiponektin pada aktivitas lipase hepatik inilah yang menjelaskan kerja adiponektin dalam meningkatkan kadar kolesterol HDL.

Familial Combined Hyperlipidemia (FCH) merupakan hiperlipi-demia genetik yang paling banyak dijumpai pada manusia. Seki-tar 20% penderita penyakit kardiovaskuler berhubungan dengan FCH. Pada FCH ditandai dengan peningkatan kadar kolesterol to-tal, trigliserida dan atau apolipoprotein B (apoB). Fenotip lain FCH menunjukkan adanya penurunan kadar HDL kolesterol, yang ber-hubungan dengan obesitas dan resistensi insulin (Dewa gde A 2011)

I.     Peran Adiponektin terhadap Resistensi Insulin

1.      Efek Farmakologis Adiponektin pada Resistensi Insulin

Adanya bukti klinis yang menunjukkan hubungan penurunan kadar adiponektin dengan obesitas dan resistensi insulin. Hal ini mendorong para klinisi melakukan percobaan pemberian adiponektin pada tikus guna melihat efek penurunan berat badan, penurunan kadar glukosa, penurunan kadar asam lemak bebas dan trigliseri-da. Tikus tersebut mengkonsumsi lemak atau sukrosa yang tinggi. Pemberian rekombinan adiponektin dapat mengurangi kadar glu-kosa serum pada tikus tanpa disertai stimulasi sekresi insulin dan peningkatan insulin untuk menekan produksi glukosa. Adiponek-tin juga menstimulasi 5 AMP activated protein kinase di dalam otot dan hati. Aksi kerja adiponektin pada metabolisme glukosa dime-diasi oleh peningkatan 5 AMP activated protein kinase yang akan oksidasi asam lemak dan ambilan glukosa.

Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa ekspresi mRNA adiponektin adiposa dan kadar adiponektin plasma menurun pada tikus dan monyet yang gemuk. Kadar adiponektin yang rendah ini didahului oleh penurunan sensitivitas insulin dan berkembang menjadi diabetes melitus tipe 2.

2.      Sensitivitas Insulin

Adiponektin berfungsi sebagai suatu insulin sensitizer melalui penurunan keluaran glukosa hepatik dan karenanya berkontribusi pada pengaturan homeostasis glukosa seluruh tubuh. Tidak mengherankan bila hipoadiponektinemia berhubungan dengan resistensi insulin.

3.      Anti-inflamasi

Adiponektin menghambat signal transkripsi NF-Kappa Beta di endotel, yang memediasi efek TNF-alfa dan sitokin proinflamasi lain. Adiponektin juga dapat menstimulasi produksi NO di endotel vaskular. Adiponektin dapat menghambat ekspresi molekul-molekul adhesi, menghambat ekspresi reseptor scavenger kelas A di makrofag, dan menghambat proliferasi dan migrasi sel otot polos manusia.

4.      Anti-aterogenik

Adiponektin menekan respon inflamasi endotel, menghambat proliferasi sel otot polos, dan menurunkan ekspresi mRNA VCAM-1. Adiponektin juga dapat menghambat perubahan ekspresi molekul adhesi monosit yang diinduksi oleh TNF-alfa dan menekan transformasi makrofag menjadi sel busa. Adiponektin secara negatif mengatur pertumbuhan sel progenitor myelomonotik dan produksi TNF-alfa di makrofag, menekan proliferasi yang diinduksi PDGF, efek dari TGF beta-1 dan connective tissue growth factor (Asrizal A, 2006).

DAFTAR PUSTAKA

Artikel oleh dr. Soebagijo Adi S, SpPD, Konsultan Endokrin dan Metabolik, FK Unhas, RS Wahiddin Sudirohusudo : Makassar 2007

Artikel Sel Adiposit sebagai Organ Endokrin, oleh Hikmat Permana, SubBagian Endokrinologi dan Metabolisme, FK Universitas Padjajaran, RS DR Hasan Sadikin : Bandung 2006

Asrizal Asril, 2011. Tesis Hubungan Kadar Adiponektin Plasma dengan Peningkatan Kadar Insulin. Bagian Ilmu Penyakit Syaraf Fakultas Kedokteran Universitas Andalas RS DR M. Djamil: Padang

C. Antoniades, A. S. Antonopoulos, D. Tousoulis, and C. Stefanadis, 2008. Adiponectine from Obesity. Cardiology Departement Athens University Medical School: Greece.

Meiliana A, Wijaya A. Peningkatan Kadar Adiponektin Penanda untuk Penyakit DM tipe II, Sindroma Metabolik, Diabetes Melitus tipe 2, dan NASH. Forum Diagnosticum 2006; 6: 1-11.

Artikel Peran adiponektin terhadap kejadian resistensi insulin pada sindrom metabolik oleh Olly renaldy. metabolik bagian ilmu penyakit  dalam. FK UGM RSUP Sarjiti : yogyakarta 2014

Artikel hubungan kadar adinopektin  terhadap resistensi insulin oleh Dewa gde agung budiyasa. bagian SMF Ilmu penyakit dalam FK Unud RSUP sanglah denpasar : Bali 2001